Джанкай Дж. Ченг, Джинг Шан

Институт аллергологии и иммунологии, Медицинская школа, Шанхайский университет, Шанхай, КНР.

Центр прикладной геномики, Детская больница Филадельфии, штат Филадельфия, США.

Институт медицинской физики, Сиднейский университет, Сидней, Австралия.

Кафедра детской и подростковой медицины, Факультет медицины и здравоохранения, Сиднейский университет, Сидней, Австралия.

Email: [email protected]

Получено 31 января 2020 г. / Принято к публикации 7 февраля 2020 г. 

Аннотация

В настоящее время в мире разворачивается пандемия нового коронавируса (2019-nCoV), начавшаяся с города Уханя в Китае и успевшая распространиться еще на 17 стран. Правительства стран оказались перед острой необходимостью принять меры, необходимые для того, чтобы не допустить превращения вспышек инфекции в чрезвычайную ситуацию мирового масштаба. На данном этапе для адекватной оценки рисков и осуществления мероприятий по противодействию распространению эпидемии решающее значение имеют подготовленность, прозрачность и обмен имеющейся информацией, включая отчеты с локаций вспышек заражения и из лабораторий, оказывающих поддержку в исследовании нового коронавируса. В настоящем обзоре суммируются данные по вирусологии и эпидемиологии 2019-nCoV и ведению пациентов с инфекцией, полученные из публикаций на английском и китайском языках, официальных новостных каналов и правительственных документов. Кроме того, применение к статистике заболеваемости одночленной экспоненциальной модели демонстрирует, что среднее время удвоения случаев инфицирования новым коронавирусом составляет 1,8 дней, т. е. эпидемия развивается экспоненциально.

Ключевые слова: 2019-nCoV, коронавирус, Ухань, Китай, эпидемиология, вирусология, клиническое руководство, литературный обзор, новый коронавирус, COVID-19.

Введение

12 декабря 2019 г. Муниципальная комиссия здравоохранения города Уханя в Китае сообщила о 27 случаях вирусной пневмонии, при этом семь пациентов находились в крайне тяжелом состоянии. Большинство заболевших незадолго до этого контактировали с дикими животными на оптовом рынке морепродуктов Хуанань в Ухане, где также велась торговля домашней птицей, змеями, летучими мышами и другими животными.

Вскоре было установлено, что случаи необычной пневмонии были вызваны новым типом коронавируса, которому Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) присвоила рабочее название 2019-nCoV. В настоящий момент пандемия разрастается с большой скоростью. В данной статье осуществляется анализ доступных исследований о новом коронавирусе на китайском и английском языках с целью обобщить этиологические и эпидемиологические данные, рассчитать среднее время удвоения случаев и сравнить клинические руководства по ведению пациентов с 2019-nCoV, разработанные ВОЗ и Китаем и применяемые в настоящее время.

Вирусология

2019-nCoV является седьмым по счету коронавирусом, способным заражать человека, родственным коронавирусам – возбудителям ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV) и тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV). При помощи технологии генетического секвенирования была определена нуклеотидная последовательность 2019-nCoV, что позволило ряду лабораторий разработать тест-системы на основе полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ПЦР-ОТ) для определения вирусной РНК в крови пациентов. 2019-nCoV является бетакоронавирусом линии 2B и по меньшей мере на 70% совпадает по своей генетической последовательности с SARS-CoV [1].

Было установлено, что источником новой коронавирусной инфекции являются летучие мыши. Изучив полную нуклеотидную последовательность генома вируса 2019-nCoV, исследователи обнаружили, что она на 96% совпадает с последовательностью генома коронавируса летучих мышей [2]. Филогенетический анализ полногеномной последовательности вируса показал максимальную родственную связь с группой SARS-подобных коронавирусов, ранее обнаруженных у летучих мышей в Китае [3]. Сравнительный анализ полногеномного смещения относительной частоты использования синонимичных кодонов в РНК 2019-nCoV и геномах различных животных показал, что новый вирус имеет рекомбинантную структуру, сочетающую фрагменты последовательностей коронавируса летучих мышей и еще одного коронавируса неизвестного происхождения. Исследователи также предположили, что наиболее вероятным резервуаром возбудителя инфекции являются змеи, поскольку смещение частоты кодонов (СЧК) в геноме змей оказалось наиболее близким к СЧК в геноме вируса [4]. Чтобы выявить потенциальных носителей вируса, генетические последовательности 2019-nCoV и других коронавирусов были проанализированы с использованием алгоритмов глубокого машинного обучения [5]. Результаты показывают, что двумя потенциальными носителями 2019-nCoV могут быть летучие мыши и норки, причем последние являются скорее промежуточными хозяевами. Патогенез нового коронавируса оказался схожим с патогенезом других коронавирусов в человеческом организме, особенно SARS-CoV, SARS-подобного коронавируса летучих мышей и MERS-CoV. В результате сравнительного анализа нового коронавируса с коронавирусными инфекциями других позвоночных наибольшее сходство механизмов патогенеза было обнаружено с коронавирусами летучих мышей. 

Моделирование структуры шиповидного белка оболочки 2019-nCoV показало, что рецептором нового коронавируса может быть ангиотензинпревращающий фермент 2 (АПФ2) [6]. АПФ2 также является рецептором для коронавирусов SARS-CoV и NL63 [7–9]. Согласно построенной модели, сила связывания между белками 2019-nCoV и рецепторами АПФ2 достаточна для инфицирования, хотя она меньше, чем у SARS-CoV. Другая группа ученых, проводившая оценку инфективности нового коронавируса, пришла к выводу, что АПФ2 имеет ключевое значение для его проникновения в клетки HeLa [10]. Эти данные указывают на то, что АПФ2, вероятно, является рецептором для 2019-nCoV. Исследователи изучили клетки легочной ткани восьми здоровых человек и обнаружили, что содержание клеток, экспрессирующих АПФ2, в пять раз выше у донора из Азии — единственного в выборке, — чем у доноров европеоидной расы и афроамериканцев [11]. Такой результат может говорить о более высокой восприимчивости людей азиатского происхождения к новому коронавирусу, но данных для подобных выводов пока недостаточно.

Эпидемиология

1 января 2020 г. с мест проживания и работы инфицированных новым коронавирусом пациентов были взяты 515 проб среды, которые были доставлены для исследования в Институт вирусных заболеваний Центра по контролю и профилактике заболеваний Китая. 12 января были собраны еще 70 проб в той части рынка Хуанань, где торговали дикими животными. При исследовании методом ПЦР оказалось, что 33 из 585 проб содержат нуклеотидные последовательности коронавируса 2019-nCoV, который был успешно выделен из положительных проб. Так появилось предположение о том, что источником вируса были дикие животные, продававшиеся на южно-китайском рынке морепродуктов [12]. Однако оно было поставлено под сомнение, когда в медицинском журнале The Lancet был опубликован доклад, содержащий подробную информацию о первом 41 зараженном, госпитализированном с 16 декабря по 2 января 2020 г., и утверждающий, что «связи между первым и последующими случаями заражения обнаружено не было» [13]. Авторы доклада также приводили данные, подтверждающие, что в 13 из 41 случая источником заражения не был рынок в Ухане. Специалист по инфекционным заболеваниям Джорджтаунского университета Дэниэл Люси в интервью журналу Science отметил, что поскольку инкубационный период нового коронавируса может достигать 14 дней, а первый случай заражения был зафиксирован 1 декабря 2019 г., то переход вируса от животного к человеку вполне мог произойти в ноябре или даже раньше. В этом случае вирус, вероятно, какое-то время распространялся среди населения Уханя незамеченным, прежде чем в конце декабря произошла вспышка на рынке Хуанань [14, 15]. Чтобы предотвратить устойчивую передачу вируса от животных к человеку, необходимо установить источник и промежуточного хозяина вируса и взять их под контроль. В настоящее время ведется работа по установлению возможных резервуаров вируса.

Возможность передачи нового коронавируса от человека к человеку была подтверждена в исследовании, сообщающем о пяти случаях заражения среди членов одной семьи [16]. Расчеты базового репродуктивного числа R0 значительно варьируются и постоянно обновляются по мере поступления новых данных. Согласно информации на сайте ВОЗ, основанной на первоначальных данных, R0 коронавируса составляет 1,4–2,5. Дж. Рид с коллегами из Ланкастерского университета построили детерминированную метапопуляционную SEIR-модель распространения инфекции в крупных китайских городах и между ними, применили ее к ежедневному числу новых случаев инфицирования 2019-nCoV в городах Китая и других странах/регионах, используя распределение Пуассона, и получили R0 около 3,1 [17]. Согласно расчетам исследователей из Бостонской детской больницы, основанным на IDEA-модели, R0 колеблется между 2,0 и 3,3 [18]. Большая группа ученых из нескольких исследовательских институтов под руководством Дж. Ву из Йоркского университета предложила более общую детерминированную компартментную SEIR-модель с бо́льшим числом параметров и получила гораздо более высокое значение R0 — 6,47 [19]. В другом исследовании, анализирующем данные о первых 425 подтвержденных случаях заражения в Ухане, R0 оценивается в 2,2, но не уточняется метод моделирования [15]. Сравнение значений R0, рассчитанных разными группами исследователей, представлено в Таблице 1.

Таблица 1. Расчеты значений R0 разными группами исследователей

31 января 2020 г. Национальная комиссия здравоохранения Китая обнародовала следующую статистику: 9 692 подтвержденных случая инфицирования 2019-nCoV, 15 238 случаев подозрения на коронавирус, 213 умерших и 171 выздоровевший [24]. По количеству подтвержденных случаев новый коронавирус уже тогда обгонял вирус SARS-CoV 2003 года. Истинное число заболевших, скорее всего, гораздо выше, поскольку возможности подтверждения серьезно ограничены доступным количеством тест-систем для ПЦР-диагностики и персонала в больницах.

На Рис. 1a показана динамика количества подтвержденных случаев, случаев подозрения, смертельных исходов и случаев выздоровления в Китае на основе ежедневных отчетов Национальной комиссии здравоохранения [24]. На Рис. 1b видно, что с 16 января 2020 г. вирус распространяется по популяции экспоненциально — судя по тому, что число подтвержденных случаев растет линейно в логарифмическом масштабе. При использовании одночленной экспоненциальной модели был получен высокий коэффициент детерминации — 0,95. Значение экспоненты составляет 0,38, что означает, что количество инфицированных удваивается примерно каждые 1,8 дней. На 31 января 2020 г. наблюдается отклонение от экспоненциального распределения; ожидается, что оно будет расти по мере вступления в силу новых карантинных мер.

Рис. 1. Динамика количества подтвержденных случаев, случаев подозрения, умерших и выздоровевших в Китае: (a) линейная функция (b) логарифмическая функция

На сегодняшний день (31 января 2020 г.) подтвержденные случаи инфицирования 2019-nCoV зафиксированы в 17 странах, помимо Китая: Таиланде (14), Японии (11), Сингапуре (10), Австралии (9), Малайзии (8), США (6), Франции (5), Германии (5), Южной Корее (4), ОАЭ (4), Канаде (3), Вьетнаме (2), Непале (1), Финляндии (1), Шри-Ланке (1), Индии (1) и Камбодже (1) [25]. При помощи метода ретроспективного анализа была рассчитана кумулятивная заболеваемость в Китае на текущий момент, что делает возможным обновление данных о скорости распространения вируса от источника и их обсуждение [26].

Инфицированию подвержены все возрастные группы. По словам исполнительного вице-президента Института респираторной медицины Академии медицинских наук Китая Бина Као, 72% зараженных пациентов — люди старше 40 лет, а 64% — мужчины. У 40% пациентов были хронические заболевания, такие как диабет и гипертония [27].

Моделирование распространения вируса

Группа исследователей под руководством Лорен Гарднер из Университета Джона Хопкинса смоделировала распространение нового коронавируса в реальном времени. В основе анализа лежит модель, разработанная в декабре 2019 года, которая использует данные о развитии эпидемии и принимаемых мерах по ее сдерживанию, предоставляя инструмент поддержки принятия решений, позволяющий усилить пограничный контроль на ранних стадиях пандемии и замедлить ее дальнейший рост. Используя случайный набор инструментов для симуляции эпидемии, ученые построили динамическую модель развития пандемии 2019-nCoV с учетом механизмов пограничного контроля, применяемых для выявления инфицированных лиц и групп повышенного риска среди иммигрантов [23]. В основе агрегированной популяционной модели лежит сеть распределения плотности населения. Узлами такой сети служат крупные города, а границы между узлами проходят в воздушном пространстве. Для симуляции развития эпидемии к каждому узлу сети была применена SEIR-модель с дискретным временем.

В модели были использованы данные, собранные с момента вспышки инфекции по 25 января 2020 г., и исследователям удалось сделать несколько интересных наблюдений. В частности, расчеты указывают на то, что в течение изучаемого периода из Китая за рубеж выехали 40 человек, инфицированных вирусом 2019-nCoV, — и они подтверждаются фактами. Это подразумевает, что количество случаев в самом Китае на указанную дату могло достигать 20 000, тогда как по официальной статистике заболевших было всего 2000. Из построенной модели также следует, что сотни жителей Уханя были заражены уже в начале декабря. Однако следует учитывать ограничения модели, на которые исследователи указывают в своем блоге. Прежде всего, оценки являются консервативными, что обусловлено ненадежностью таких переменных, связанных с передачей 2019-nCoV, как R0 и инкубационный период. Кроме того, модель учитывала только авиасообщение и не включала случаи бессимптомной инфекции [23].

Клинические руководства

Оценка степени тяжести заболевания

В данном исследовании проводится сравнение между тем, как клинические руководства ВОЗ [28] и Китая [29] оценивают степень проявления заболевания у пациентов, зараженных 2019-nCoV. Степени тяжести инфекции 2019-nCoV довольно сильно отличаются в этих двух документах. ВОЗ выделяет пять клинических синдромов, сопряженных с инфекцией: легкая пневмония, тяжелая пневмония, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), сепсис и септический шок. Эта классификация распространяется как на взрослых пациентов, так и на детей (в возрасте до пяти лет). От легкой пневмонии до ОРДС двумя важными параметрами оценки клинического состояния пациентов служат частота дыхательных движений (ЧДД) и уровень сатурации капиллярной крови кислородом. При развитии сепсиса для оценки тяжести состояния взрослых рекомендуется использовать параметры кровообращения, дыхательной и психической систем, детей — синдром системного воспалительного ответа (ССВО). В случае наступления септического шока артериальная гипотензия является существенным признаком необходимости вазопрессорной поддержки с выходом на среднее артериальное давление не менее 65 мм рт. ст. и уровень лактата в сыворотке крови выше 2 ммоль/л. При септическом шоке у детей следует руководствоваться «Рекомендациями по гемодинамической поддержке при септическом шоке у детей младшего возраста и новорожденных» Американского колледжа медицины критических состояний [30].

В 4-м издании клинического руководства Китая выделяется три уровня тяжести: легкая пневмония, тяжелая пневмония и угрожающее жизни состояние — и используются упрощенные критерии оценки, при этом для определения состояния пациента с легкой пневмонией специфических критериев не предусмотрено. В случаях тяжелой пневмонии рекомендуется ориентироваться на ЧДД и сатурацию кислородом — здесь наблюдается сходство с рекомендациями ВОЗ для клинических синдромов от легкой пневмонии до ОРДС. Угрожающее жизни состояние в китайском руководстве фиксируется при развитии септического шока или полиорганной недостаточности, а также в случаях, когда пациенту требуется искусственная вентиляция легких или перевод в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) (Табл. 2).

Таблица 2. Определение степени тяжести

Ведение пациентов

В руководстве ВОЗ по ведению пациентов, зараженных 2019-nCoV, с легкой или тяжелой пневмонией рекомендуются оксигенотерапия и внутривенное введение растворов. Целевой уровень SpO2 составляет не менее 92–95% у беременных женщин и 90% у остальных групп пациентов. При развитии ОРДС рекомендована искусственная вентиляция легких (ИВЛ) как для взрослых, так и для детей. Дыхательный объем при этом должен составлять не менее 6 мл/кг. При тяжелом ОРДС допускается гиперкапния и ИВЛ более 12 часов в день. Ведение пациентов в состоянии сепсиса и септического шока должно проводиться в соответствии с Международными рекомендациями по лечению сепсиса и септического шока от 2016 года [31].

В клиническом руководстве Китая предлагается лечить пациентов, инфицированных 2019-nCoV, противовирусными препаратами. ИВЛ рекомендована для пациентов с тяжелой формой пневмонии и в угрожающих жизни состояниях. Для снижения угрозы повреждения легких возможно применение экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО) в течение всего периода лечения (Табл. 3).

Таблица 3. Ведение пациентов

Обсуждение

В настоящий момент можно лишь делать обоснованные предположения о скорости распространения и летальности нового коронавируса 2019-nCoV, которые с большой долей вероятности подтвердятся в течение следующих недель или месяцев. Тем не менее, доступная на сегодняшний день информация дает представление о некоторых характеристиках вируса и может быть использована для разработки инструкций по сдерживанию разрастающейся пандемии. Правительство и органы здравоохранения Китая среагировали очень быстро, применив стратегию изоляции для борьбы с распространением вируса. Множество китайских городов, включая Ухань, были закрыты на карантин с 23 января 2020 г. — перед самым началом официальных выходных по случаю Китайского нового года, когда миллионы китайцев традиционно отправляются путешествовать. Были остановлено все транспортное сообщение: закрыты все соединяющие города дороги, аэропорты, железнодорожные вокзалы, метрополитен, отменены паромы и автобусы. Жителям было настоятельно рекомендовано надевать маски каждый раз при выходе из дома. Множество локаций, прежде служивших местами скопления людей, — таких как кафе, бары, кинотеатры в ряде городов, парки развлечений Диснейленд в Шанхае и Гонконге, Запретный город в Пекине — в настоящий момент закрыты до получения дальнейших указаний. Последствия такого масштабного карантина удастся оценить нескоро.

Значения R0 нового коронавируса, рассчитанные группами исследователей в разных странах на основе ретроспективных данных, сильно варьируются. Разброс в значениях объясняется разницей в уровне заболеваемости между различными регионами, который зависит от таких факторов как температура окружающей среды, плотность населения и восприимчивость конкретных групп населения к инфекции. Ожидается, что по мере поступления новых данных расчеты R0 будут более надежными и точными. Согласно нашим вычислениям, начиная с 16 января 2020 г. число подтвержденных случаев растет экспоненциально, удваиваясь каждые 1,8 дней, что значительно выше значения 7,4, рассчитанного исходя из динамики роста случаев, подтвержденных до 4 января 2020 г. [15]. Причин такого расхождения может быть несколько. На ранних стадиях вспышки инфекции выявление и подтверждение новых случав могло быть затруднено по причине отсутствия информации о заболевании и методов его диагностики. Если количество подтвержденных случаев на раннем этапе было ниже реального, расчеты на основе этих данных являются крайне ненадежными. На последующих этапах повышение доступности тест-систем ПЦР и других клинических ресурсов могло, напротив, привести к завышению числа подтвержденных случаев.

По данным вирусологических исследований заражению 2019-nCoV могут быть больше подвержены лица азиатского происхождения [6, 10, 11], что согласуется с непропорционально высокой долей азиатского населения среди инфицированных даже в таком многонациональном мегаполисе как Шанхай. Тем не менее, для того чтобы делать подобные заключения, необходимо больше данных. Результаты исследования 99 случаев заражения новым коронавирусом показывают больший процент инфицирования среди лиц мужского пола. Вспышки вирусов, ассоциированных с синдромами SARS и MERS, также затронули больше мужчин, чем женщин [32]. Это может быть связано с важной ролью двух X-хромосом и половых гормонов в иммунной системе женского организма [33]. В том же исследовании также было обнаружено, что мужчины пожилого возраста с хроническими заболеваниями подвержены большему риску заражения новым коронавирусом, поскольку их иммунная система ослаблена.

Основное различие между рекомендациями ВОЗ [28] и Китая [29] наблюдается в стандарте ведения детей, инфицированных 2019-nCoV. На настоящий момент известно о нескольких случаях заражения среди детей, возраст самого младшего пациента — десять лет. При этом распространенным осложнением является ОРДС, важным критерием диагностики которого в клинической практике стало измерение уровня сатурации кислородом и ЧДД. Основным методом лечения ОРДС признана искусственная вентиляция легких, которая рекомендована руководствами как ВОЗ, так и Китая. Значимые для исхода компоненты ИВЛ включают в себя ограничение дыхательного объема и давления плато в дыхательных путях, неприменение осцилляторной вентиляции и положение пациента лежа на животе [34]. Согласно клиническим рекомендациям Китая, необходимо применение противовирусных препаратов. В недавней публикации сообщается о 99 инфицированных в больнице Джиньин-Тан, которые в качестве лечения получали осельтамивир (75 мг перорально каждые 12 часов), ганцикловир (0,25 г внутривенно каждые 12 часов), а также лопинавир и ритонавир в таблетках (500 мг перорально 2 раза в день), и подробно описываются результаты такого лечения [32]. Китайское руководство также рекомендует краткосрочное применение кортикостероидов для подавления гипериммунного ответа и антибиотикотерапию при выявлении бактериальной инфекции. У нескольких из 99 наблюдаемых пациентов быстро развивался ОРДС — в этих случаях преимущество продемонстрировали краткосрочный прием метилпреднизолона в дозировке 1–2 мг/кг ежедневно и внутривенное введение иммуноглобулина [32]. На сегодняшний день применяются клинические руководства как ВОЗ, так и Китая, но между ними по-прежнему есть противоречия, особенно в части преимуществ использования стероидов и антибиотиков. Необходимы дальнейшие исследования в области клинической практики. В настоящем обзоре не упоминаются рекомендации ВОЗ, расходящиеся с рекомендациями Китая.

Соответствие этическим стандартам

Конфликт интересов. От лица всех авторов настоящего исследования ответственный автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Литература

  1. Hui DS, Azhar E, Madani TA, Ntoumi F, Kock R, Dar O, et al. The continuing 2019-nCoV epidemic threat of novel coronaviruses to global health—the latest 2019 novel coronavirus outbreak in Wuhan, China. Int J Infect Dis. 2020;91:264–6.
  2. Zhou P, Yang X-L, Wang X-G, Hu B, Zhang L, Zhang W, et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. 2020 (in press).
  3. Wu F, Zhao S, Yu B, Chen Y-M, Wang W, Song Z-G, et al. A new coronavirus associated with human respiratory disease in China. Nature. 2020.
  4. Ji W, Wang W, Zhao X, Zai J, Li X. Homologous recombination within the spike glycoprotein of the newly identified coronavirus may boost cross-species transmission from snake to human. J Med Virol. 2020.
  5. Guo Q, Li M, Wang C, Wang P, Fang Z, Tan J, et al. Host and infectivity prediction of Wuhan 2019 novel coronavirus using deep learning algorithm. bioRxiv. 2020.
  6. Xu X, Chen P, Wang J, Feng J, Zhou H, Li X, et al. Evolution of the novel coronavirus from the ongoing Wuhan outbreak and modeling of its spike protein for risk of human transmission. Sci China Life Sci. 2020;63.
  7. Li W, Sui J, Huang I-C, Kuhn JH, Radoshitzky SR, Marasco WA, et al. The S proteins of human coronavirus NL63 and severe acute respiratory syndrome coronavirus bind overlapping regions of ACE2. Virology. 2007;367:367–74.
  8. Wu K, Li W, Peng G, Li F. Crystal structure of NL63 respiratory coronavirus receptor-binding domain complexed with its human receptor. Proc Natl Acad Sci USA. 2009;106:19970–4.
  9. He L, Ding Y, Zhang Q, Che X, He Y, Shen H, et al. Expression of elevated levels of pro-inflammatory cytokines in SARS-CoV infected ACE2+ cells in SARS patients: relation to the acute lung injury and pathogenesis of SARS. J Pathol. 2006;210:288–97.
  10. Zhou P, Yang X-L, Wang X-G, Hu B, Zhang L, Zhang W, et al. Discovery of a novel coronavirus associated with the recent pneumonia outbreak in humans and its potential bat origin. bioRxiv. 2020.
  11. Zhao Y, Zhao Z, Wang Y, Zhou Y, Ma Y, Zuo W. Single-cell RNA expression profiling of ACE2, the putative receptor of Wuhan 2019-nCov. bioRxiv preprint. 2020. 
  12. Xinhua. http://www.xinhuanet.com/2020-01/27/c_1125504355.htm; 2020.
  13. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020 (in press).
  14. Lucey D. https://www.sciencemag.org/news/2020/01/wuhan-seafood-market-may-not-be-source-novel-virus-spreading-globally; 2020.
  15. Li Q, Guan X, Wu P, Wang X, Zhou L, Tong Y, et al. Early transmission dynamics in Wuhan, China, of novel coronavirus-infected pneumonia. N Engl J Med. 2020 (in press).
  16. Chan JF, Yuan S, Kok KH, To KK, Chu H, Yang J, et al. A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-to-person transmission: a study of a family cluster. Lancet. 2020 (in press).
  17. Read JM, Bridgen JRE, Cummings DAT, Ho A, Jewell CP. Novel coronavirus 2019-nCoV: early estimation of epidemiological parameters and epidemic predictions. Available at medRxiv preprint; 2020.
  18. Majumder M, Mandl KD. Early transmissibility assessment of a novel coronavirus in Wuhan, China. Available at SSRN; 2020.
  19. Tang B, Wang X, Li Q, Bragazzi NL, Tang S, Xiao Y, et al. Estimation of the transmission risk of 2019-nCov and its implication for public health interventions. Available at SSRN; 2020.
  20. WHO. Statement on the meeting of the International Health Regulations (2005) Emergency Committee regarding the outbreak of novel coronavirus (2019-nCoV); 2020.
  21. Althaus C. https://twitter.com/C_Althaus/status/1220723566272045057?ref_src=twsrc%5Etfw%7Ctwcamp%5Etweetembed%7Ctwterm%5E1220723566272045057&ref_url=https%3A%2F%2Fwwwvoxcom%2F2020%2F1%2F28%2F21079946%2Fcoronavirus-china-wuhan-deaths-pandemic; 2020.
  22. Leung G, Wu J. Real-time nowcast and forecast on the extent of the Wuhan CoV outbreak, domestic and international spread. Media Conference 27 January; 2020.
  23. Gardner L. Modeling the Spread of 2019-nCoV. https://systemsjhuedu/wp-content/uploads/2020/01/Gardner-JHU_nCoV-Modeling-Report_Jan-26pdf; 2020.
  24. NHC. 疫情通报. http://www.nhc.gov.cn/xcs/yqtb/list_gzbd.shtml; 2020.
  25. DXY. 疫情地图. https://3g.dxy.cn/newh5/view/pneumonia?from=timeline&isappinstalled=0; 2020.
  26. Nishiura H, Jung Sm, Linton NM, Kinoshita R, Yang Y, Hayashi K, et al. The extent of transmission of novel coronavirus in Wuhan, China, 2020. J Clin Med. 2020;9:330. 
  27. Xinhua. http://www.xinhuanet.com/politics/2020-01/28/c_1125506707.htm; 2020.
  28. Guidance W. Clinical management of severe acute respiratory infection when novel coronavirus (2019-nCoV) infection is suspected. WHO; 2020.
  29. Guidance C. 新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案 (试行第四版). https://www.gov.cn/zhengce/zhengceku/2020-01/28/5472673/files/0f96c10cc09d4d36a6f9a9f0b42d972b.pdf; 2020.
  30. Davis AL, Carcillo JA, Aneja RK, Deymann AJ, Lin JC, Nguyen TC, et al. American College of Critical Care Medicine Clinical Practice Parameters for Hemodynamic Support of Pediatric and Neonatal Septic Shock. Crit Care Med. 2017;45:1061–93.
  31. Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, Levy MM, Antonelli M, Ferrer R, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock: 2016. Intensive Care Med. 2017;43:304–77.
  32. Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gong F. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020 (in press).
  33. Jaillon S, Berthenet K, Garlanda C. Sexual dimorphism in innate immunity. Clin Rev Allergy Immunol. 2019;56:308–21.
  34. Papazian L, Aubron C, Brochard L, Chiche JD, Combes A, Dreyfuss D, et al. Formal guidelines: management of acute respiratory distress syndrome. Ann Intensive Care. 2019;69.
Вы нашли ответ?